Genetic bases of endolymphatic sac hypoplasia in Meniere Disease

Resumo

Introducción - La enfermedad de Meniere (EM) es una enfermedad compleja del oído interno, con gran heterogeneidad sintomatológica que incluye hipoacusia neurosensorial, vértigo episódico y tinnitus, que puede solapar con diversas comorbilidades y que se manifiesta con cuadros clínicos parciales. Tiene una etiología multifactorial que incluye un componente inmune, un origen genético y desórdenes relacionados con el flujo de endolinfa. De hecho, los hallazgos más consistentemente encontrados en huesos temporales de pacientes con EM han sido: i) la presencia de hydrops endolinfáticos, que consiste en la acumulación de endolinfa en los órganos audiovestibulares sensoriales; ii) anormalidades en el saco endolinfático (SE) y el conducto endolinfático, siendo estos los dos órganos no sensoriales del oído interno que se encargan de la regulación de la composición de la endolinfa y su drenaje, incluyendo el estrechamiento y colapso de sus lúmenes y la fibrosis en sus epitelios, y iii) malformaciones del hueso temporal como el acortamiento y compresión del acueducto vestibular. Hipótesis y Objetivos - Recientemente, se han descrito dos endotipos de EM basados en la malformación histopatológica del SE. Concretamente, en el endotipo hipoplásico, el SE desaparece bruscamente a nivel del opérculo, con ausencia total de la región extraósea. Estos pacientes tenían antecedentes familiares de hipoacusia neurosensorial, vértigo o EM, una tendencia a presentar inicio temprano, alteraciones de hueso temporal, predominio masculino y mayor prevalencia bilateral que el resto de pacientes con EM. De acuerdo con estos descubrimientos, los autores sugieren que la hipoplasia de SE se origina durante el desarrollo y tendría un origen genético. Así, el objetivo de este trabajo es descifrar la base genética de la hipoplasia de SE en pacientes con EM. Material y métodos - Se reclutó una cohorte de 42 pacientes con EM e hipoplasia del SE, sobre los que se realizó secuenciación de exoma. El endotipo fue identificado mediante el cálculo de la trayectoria angular del acueducto vestibular sobre imágenes de tomografía axial computerizada y resonancia magnética. La aproximación para el estudio genético se ha basado en el análisis de agregación de variantes SNVs e InDels raras y descubrimiento de variantes estructurales, señalando genes candidatos con mayor enriquecimiento de variantes en nuestra cohorte frente a las poblaciones de referencia. El análisis funcional destacó las posibles rutas y procesos biológicos afectados. Los genes candidatos fueron validados mediante ensayos de inmunohistoquímica sobre secciones de tejido y electrotransferencia-immunoblot en oído interno de ratón. La ausencia del endotipo hipoplásico en la población general fue abordada mediante el análisis de ATVA en un estudio complementario sobre 332 oídos de pacientes otológicos sin EM. Resultados - El análisis de agregación señaló 94 genes con enriquecimiento de variantes raras. Entre ellos, los mejores candidatos fueron ADAMTS18 y SDK1, cuyas variantes estaban presentes en gran cantidad de individuos de la cohorte (un 35,7% y 33,3%, respectivamente) y mostraron un alto número de variantes (15 y 14, respectivamente), estando algunas de estas compartidas en gran cantidad de individuos. La expresión de Adamts18 ha sido comprobada en ratón en la primera etapa postnatal, tanto en los epitelios sensoriales como en la cápsula ótica. El análisis funcional teniendo en cuenta los resultados de los genes enriquecidos en variantes, y los genes con variantes estructurales más representadas, han apuntado ciertas rutas y procesos biológicos señalando una posible alteración en el desarrollo y función de los epitelios sensoriales del oído interno, la transmisión de la información a centros superiores de información, y la generación de anormalidades en la matriz ósea de la cápsula ótica. Conclusiones - En esta disertación doctoral se han definido los posibles genes y rutas biológicas candidatas para el desarrollo de la hipoplasia del SE en pacientes de EM. La caracterización genética y molecular de este endofenotipo podría ayudar a estratificar distintos tipos de pacientes dentro de EM, una patología compleja y diversa, mejorando el diagnóstico, la predicción de la evolución, y la toma de decisiones clínicas.