Molecular receptors as tools for the development of novel stimuli-responsive peptide systems and molecular recognition of relevant biological targets

Resumo

Esta tese céntrase no uso de dous tipos de receptores moleculares, dous cucurbit[n]urilos e un ciclofano policatiónico, con dous fins distintos: o desenvolvemento de novos sistemas supramoleculares sensibles a estímulos e a interacción con estruturas de ADN cuadruplexo. Primeiro, desenvolveuse un novo factor de transcrición artificial sensible a estímulos. O novo conxugado peptídico baséase na rexión básica do factor de transcrición GCN4 modificada cunha unidade de 4,4′-bipiridinio e forma un dímero supramolecular con cucurbit[8]urilo. Cabe destacar que este dímero recoñece especificamente a súa secuencia de ADN diana, e esta unión pode controlarse reversiblemente mediante estímulos externos. A continuación, desenvolveuse un novo tripéptido sensible a redox que contén un residuo de cisteína N-terminal modificado na cadea lateral cunha unidade aromática mediante un enlace disulfuro. Este tripéptido forma un complexo de inclusión binario con cucurbit[7]urilo que pode ser desensamblado por un axente redutor. Finalmente, demostrouse a actividade da Red box como axente de unión selectivo a ADN cuadruplexo. Este ciclofano presenta unha maior afinidade polas secuencias de ADN cuadruplexo que polas secuencias modelo de ADN de dobre cadea e, en particular, polos cuadruplexos c-MYC e c-KIT2. Estudos biolóxicos demostraron que a Red box reduce significativamente os niveis de expresión do protooncoxene c-MYC.