Pathophysiological mechanisms involved in acute and chronic hypersensitivity pneumonitis

Resumen

La neumonitis por hipersensibilidad (NH) es una enfermedad pulmonar intersticial caracterizada por una inflamación broncoalveolar generalmente causada por la inhalación de proteínas aviares y fúngicas. Las vías inmunopatológicas implicadas en el desarrollo de la enfermedad tras la exposición al antígeno aún se desconocen. Además, el diagnóstico de NH sigue siendo un desafío debido a la ausencia de un estándar. De hecho, los pacientes con NH son diagnosticados a partir de una combinación de hallazgos clínicos, de imagen y de laboratorio. En esta línea, YKL-40 y KL-6 son dos biomarcadores prometedores que pueden tener un papel importante en el manejo del diagnóstico de la NH. Asimismo, para establecer un correcto diagnóstico de NH, la identificación del antígeno es un paso fundamental. La determinación de anticuerpos IgG específicos es una técnica muy útil para identificar el antígeno desencadenante. Además, la detección ambiental del antígeno causal puede tener un papel importante a la hora de controlar el cese de la exposición antigénica, que es crucial para prevenir la progresión de la enfermedad y mejorar los síntomas respiratorios en pacientes con NH. Sin embargo, en la práctica clínica, no existen métodos disponibles para medir directamente la exposición al antígeno en el medio ambiente. La presente tesis doctoral tiene como objetivo evaluar las vías inmunopatológicas que se activan en la NH, así como mejorar la precisión diagnóstica y el pronóstico de los pacientes. El primer estudio se centra en la respuesta inmunitaria celular y el patrón de citocinas implicados en un modelo murino de NH relacionada con aves (NHRA). Este estudio respalda que en los estadios iniciales de NHRA hay una respuesta inmune mixta Th1/Th2 con niveles aumentados de células dendríticas tipo 2, una inflamación eosinofílica, niveles reducidos de células B y secreción de citocinas tipo 1 y tipo 2, como TNF-α e IL-13. Con la progresión de la enfermedad, aunque hay una respuesta Th1 con secreción de IFN-γ, IL-1β e IL-12, los niveles de citocinas parecen indicar un cambio hacia una respuesta mixta Th2/Th17 con niveles aumentados de IL-5, IL-6 e IL-23. El segundo estudio (Artículo 1) tiene como objetivo determinar el papel de KL-6 e YKL-40 como biomarcadores en el diagnóstico y pronóstico de pacientes con NH. Este estudio demuestra que los niveles séricos de KL-6 e YKL-40 parecen distinguir a los pacientes con NH de los individuos sanos y de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática en un rango de 346-1441 U/ml y 55-121 ng/ml, respectivamente. Además, KL-6 en suero podría ser un predictor de progresión de enfermedad en NH debido a su correlación negativa con la TLC y DLCO a los 12 meses de seguimiento. El objetivo del tercer estudio es evaluar el grado de sensibilización a antígenos aviares y fúngicos y el potencial de riesgo de desarrollar NH en una cohorte de trabajadores de servicios de vigilancia y control de plagas urbanas. En este estudio los trabajadores implicados en la poda de nidos tienen niveles más altos de IgG específica a periquito y mucor y presentan una DLCO/VA más baja. Además, se identifican la cadena Ig Lambda y la apolipoproteína A-I como proteínas candidatas para diferenciar a pacientes con NH de trabajadores expuestos a paloma. El último estudio (Artículo 2) se centra en el desarrollo y validación de una técnica sensible de inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) y un test rápido de inmunocromatografía (ICT) para detectar antígenos de paloma en muestras de aire ambiental. Este estudio demuestra que existe una buena correlación entre ambos ensayos, aunque el método ELISA tiene un rango más amplio de cuantificación de antígeno de paloma. Aun así, el ICT es un test rápido, sencillo y una válida alternativa.