Desenvolvemento e estandarización de biomarcadores PET

Resumo

Numerosas investigacións sobre a bioloxía tumoral revelaron que os tumores son entidades heteroxéneas en tódalas súas escalas (macroscópica, fisiolóxica, microscópica, xenética). Esta heteroxeneidade tumoral refírese ao feito de que as diferentes células tumorais poden mostrar distintos perfís morfolóxicos e fenotípicos, os cales inclúen expresión xénica, metabolismo, proliferación e potencial metastático. Debido a esta fonte de variabilidade, a heteroxeneidade tumoral emerxe como un dos factores máis determinante asociados ao fracaso do tratamento e ao mal prognóstico en calquera tipo de cancro. Por isto ultimo, obter unha avaliación biolóxica precisa do tumor é un paso crucial a hora de establecer un diagnóstico adecuado, debido a que cada subtipo ten o seu propio perfil biolóxico e xenético cun prognóstico e opcións de tratamento diferentes. Na actualidade, o establecemento dos diagnósticos lévase a cabo, por un lado, mediante unha avaliación radiolóxica, e por o outro lado, na confirmación histopatolóxica de malignidade en mostras obtidas a través dunha biopsia, sendo esta unha técnica moi invasora cos paciente e non é sempre aconsellable ou posible de realizar. En base a isto, numerosos grupos de investigación decidiron abordar esta problemática dende outra perspectiva, destacándose o emprego das distintas técnicas de adquisición de imaxe a hora de obter unha caracterización completa do tumor. Entre as diferentes técnicas de adquisición de imaxe dispoñibles para o uso clínico en oncoloxía, a Tomografía por Emisión de Positróns (PET) destácase como unha técnica non invasora que permite visualizar a biodistribución de diferentes moléculas no corpo humano, proporcionando información funcional sobre os distintos tecidos. A PET emprégase de maneira cotián para a diagnose, a estadiaxe e avaliación da resposta ao tratamento, destacándose a 18F-fluorodeoxyglicosa (FDG) como o radiofármaco máis empregado na actualidade. Nos últimos anos, a PET/TC foi proposta como unha ferramenta ideal para a exploración non invasora da heteroxeneidade intratumoral a escala macroscópica, proporcionando información sobre as características biolóxicas dos tumores. Non obstante, o certo é que na práctica clínica cotiá, as avaliacións que se levan a cabo son realizadas en primeira estancia de maneira visual, sendo estas en gran medida cualitativas, incluído avaliacións suxestivas como o aspecto do tumor (por exemplo, se é redondeado, con necrose, microcalcificacións, etcétera). Este tipo de análise, polo xeral, están suxeitas un alto risco de sesgo e variabilidade debidas ao factor humano. Por iso, nos últimos anos, produciuse un cambio de dirección cara outro tipo de análises, de carácter más cuantitativo e obxectivo, aproveitando todo o potencial da PET, o cal reside na posibilidade de ofrecer valores cuantitativos. Este interese culminou en forma de campo de estudio denominado radiómica, o cal ten como obxectivo extraer características cuantitativas das imaxes médicas que resultan imperceptibles para o ollo humano, coa fin de descubrir características novidosas asociadas ao tratamento, expresións moleculares da enfermidade, supervivencia do paciente e chegar a poder establecer diagnósticos, desenvolver modelos preditivos e prognósticos dunha maneira máis obxectiva. Mediante o emprego deste enfoque cuantitativo e automatizado, varios estudos encontraron correlacións significativas entre a bioloxía do tumor e as medidas de heteroxeneidade derivadas das análises radiómicas en varios tipos de tumores. Neste sentido, numerosos estudos informaron de que é posible correlacionar a análise destas métricas con resultados clínicamente relevantes, como a supervivencia xeral, a supervivencia libre de progresión e a resposta ao tratamento. Pese a tódalas vantaxes que presentan os estudios radiómicos, o certo é que, ata a fecha, o seu emprego só se aplicou no ámbito da investigación científica. O seu traslado cara a clínica aínda non se pode realizar debido a unha serie de puntos débiles que precisan ser mellorados. Aínda existe a necesidade de establecer un protocolo de cuantificación estandarizado para abordar tódolos problemas relacionados cas diferencias nos parámetros de adquisición e reconstrución, nas técnicas de posprocesamento, nos métodos de segmentación do tumor o incluso nos propios algoritmos de cálculo empregados para obter estas novas métricas. Non obstante, a principal limitación actual destas análises é a falta de comprensión sobre que representan estas métricas PET en termos da distribución espacial real subxacente do radiotrazador dentro do tumor. A súa complexa formulación dificulta a explicación dos descubrimentos xeralizados, así como as correlacións que se mostran entre os diferentes métricas e as correlacións descubertas entre as métricas e o volume tumoral, comprometendo o valor destes parámetros en comparación co SUV ou volume tumoral activo. Desentrañar o substrato biolóxico destas correlacións é crucial para comprender a información complementaria proporcionada pola análise de textura, así como para probar a súa interpretación para o uso clínico. A maiores, por un lado temos que a variabilidade existente nas propias definicións e nomenclatura das métricas complica calquera avaliación e comparación dos resultados publicados. E por o outro lado, tampouco existe un consenso sobre cantos pacientes son necesarios, cales son as métricas que se deben extraer ou que metodoloxías se deben aplicar para una adecuada validación. Outro dos principais obstáculos a hora de obter dita estandarización é a falta de referencias reais e fiables. Inicialmente, o enfoque máis común veu da man do emprego de modelos xeométricos o antropomórficos, non obstante, estes modelos físicos brindaron pouca flexibilidade a hora de cambiar as formas e volumes das distinta rexións, o que conduciu a resultados pouco realistas. Una alternativa a isto veu no emprego de simulacións numéricas ou analíticas, onde se destacou o emprego das técnicas de simulación Monte Carlo para física de baixas enerxías. Actualmente, un conxunto de datos simulados poden reconstruírse para xerar imaxes PET realistas, as cales se poden empregar para validar los métodos de cuantificación empregando os modelos dixitais orixinais como referencia. Nesta tese, Desenvolvemento e estandarización de biomarcadores PET, nun primeiro lugar introdúcense as bases e a orixe da imaxe médica e en especial da técnica PET, con tódolos aspectos que se deben ter en conta a hora de traballar con estas imaxes. Facendo fincapé no emprego de biomarcadores de imaxe e a importancia da súa correcta cuantificación e estandarización no camiño de lograr unha medicina personalizada. Nun primeiro traballo presentamos unha descrición completa da literatura dispoñible sobre a radiómica PET e a análise de texturas, onde observamos que o interese neste campo aumentou dunha maneira exponencial na última década. Neste estudo vimos como os cancros de pulmón, cabeza e pescozo, mama e xinecolóxico xurdiron como os tipos de cancro máis estudados. A maiores identificamos varias preocupacións metodolóxicas relacionadas coa validación dos algoritmos propostos, o número de pacientes incluídos, a falta de accesibilidade aos datos, o software e a necesidade dunha maior estandarización metodolóxica. Debido ao feito de que distinguidos investigadores/as suxiren unha forte correlación entre as características de textura máis utilizadas e os parámetros convencionais como MTV e SUV, nun segundo estudo decidimos avaliar a orixe das correlacións entre o volume tumoral e os índices de textura en estudos PET con 18F-FDG. Para iso calculáronse os índices de textura establecidos para tumores de pulmón e esferas homoxéneas. Chegando a demostrar que os índices de textura, os cales previamente foran asociados cunha serie de resultados clinicamente relevantes, poderían non estar proporcionando información independente, aparte da impulsada pola súa correlación co volume do tumor, o que suxire que estas métricas poderían non ser adecuadas como marcadores de heteroxeneidade intratumoral. Finalmente, en base ao papel destacado da análise cuantitativa de imaxes, o desenvolvemento de métodos de análises de imaxe fiables e ben validados é esencial a hora de obter cuantificación tumoral precisa que nos permita en última estancia lograr un diagnóstico e tratamento máis personalizado. Avanzando nesta dirección, nun terceiro e último estudo, presentamos unha base de datos de imaxes PET de pacientes con cáncer de pulmón, as cales foron xeradas mediante simulación Monte Carlo. A nosa motivación é que esta base de datos poida servir como referencia en futuros estudos de simulación e modelos de estandarización e cuantificación.