Búsqueda de biomarcadores pronósticos y terapéuticos en el carcinoma pulmonar de células escamosas. Correlación clínico-patológica

Resumo

A. En relación con la incidencia y el valor pronóstico de las alteraciones cromosómicas presentes en el carcinoma pulmonar de células escamosas (CPCE): 1. El CPCE muestra un perfil citogenético especifico, caracterizado por presentar pérdidas a nivel de las regiones cromosómicas 9p21 y 7q31, así como altos niveles de amplificación en las regiones 5p15.2, 7p12, 8q24 y 22q11, donde interesantemente se ubican genes involucrados en la génesis y/o progresión de la enfermedad, tales como CDKN2A, EGFR y CMYC. 2. La amplificación del gen EGFR en pacientes con CPCE es la única anomalía genética detectada con impacto adverso en la supervivencia global (SG) en la serie global y exclusivamente en estadios tempranos de la enfermedad, pudiendo potencialmente contribuir a una mejor estratificación pronóstica de los pacientes desde el momento del diagnóstico y a la toma de decisiones terapéuticas. B. En relación con el valor pronóstico de las características clínicas, histopatológicas y evolutivas del CPCE: 1. De todas las características, clínicas, biológicas e histopatológicas evaluadas en el momento del diagnóstico de la enfermedad, la edad (>65 años), la afectación de ganglios linfáticos, la presencia de procesos metastásicos y la invasión tumoral de la pleura visceral, fueron las que mostraron una influencia adversa significativa reflejada en la SG. 2. De los factores pronósticos estudiados para la SG, encontramos que la combinación más relevante de variables independientes a la hora de predecir el comportamiento adverso de la enfermedad fue la presencia de invasión tumoral de la pleura visceral y/o la amplificación del gen EGFR. En base a estas dos variables estratificamos a los pacientes con CPCE en tres grupos con diferente SG: GRUPO 1. riesgo bajo (ausencia de amplificación de EGFR y de invasión tumoral de la pleura visceral: score 0); GRUPO 2. riesgo intermedio (una característica adversa, ya sea la amplificación de EGFR o la invasión tumoral de la pleura visceral: score 1) y GRUPO 3. alto riesgo (presencia de amplificación de EGFR y de invasión tumoral de la pleura visceral: score 2). C. En relación con el análisis del perfil de expresión génica (GEP) y su caracterización funcional: 1. Los estudios de expresión a través de la plataforma Nanostring nos han permitido identificar una firma genómica de 24 genes en muestras de tumores primarios de pacientes con CPCNP que nos permite discriminar, de forma clara y precisa pacientes respondedores frente a no-respondedores, independientemente de los niveles de expresión de PD-L1, tras tratamiento con Nivolumab. La detección de la expresión de estos genes en el momento del diagnóstico se plantea como una herramienta útil para el manejo clínico de pacientes tras inmunoterapia; con especial énfasis en el estudio de la firma genómica de ITK, ITGAL, FCRL2, NT5E, AGR1, CD8A y CD19 cuya expresión fue validada en una larga serie independiente de pacientes con CPCE tratados con nivolumab. 2. El análisis de 2.166 pacientes in silico nos permitió identificar 13 de los 24 genes (B2M, CD3G, CXCR6, NKG5, CTLA3, HLA-A, IFNG, ITGAL, ITK, LCK, CD73, HLA-DRB1 y HLA-B), con un fuerte impacto en el pronóstico de la enfermedad, alta tasa de recaídas y SG extremadamente cortas. 3. Nuestros hallazgos amplían el conocimiento de los procesos biológicos que subyacen en la interacción molecular de los puntos de control inmunitario que nos podría ayudar, mediante el estudio de esta firma genómica, a identificar aquellos pacientes con un beneficio real con terapia de inhibición del punto de control inmunitario anti-PD-1.