A new ligand-based approach to virtual screening and profiling of large chemical libraries

Abstract

La representación de las moléculas mediante descriptores moleculares es la base de muchas de las herramientas computacionales para el diseño de fármacos. Estos métodos computacionales se basan en la abstracción de la estructura química para resumir aquellas características relevantes siendo al mismo tiempo eficientes en la comparación de grandes librerías de moléculas. Una característica muy importante de estos descriptores es su habilidad de capturar la información relevante para la interacción con cualquier proteína independientemente del esqueleto del compuesto. Esto permite detectar como similares cualquier par de compuestos con las mismas características ordenadas de la misma manera alrededor de esqueletos esencialmente diferentes, una propiedad a la cual uno se refiere como "scaffold hopping". Teniendo esto en cuenta, un nuevo conjunto de descriptores basado en la distribución de pares de características farmacofóricas centradas en los átomos mediante el concepto de teoría de la información de l'entropía de Shannon [1], llamados SHED, se han desarrollado.%&/Estos descriptores han sido usados con éxito en numerosas aplicaciones importantes en el proceso de descubierta de fármacos. Después de la implementación de nuevas tecnologías in vitro como el "high-throughput screening" y la química combinatoria, la capacidad de sintetizar i ensayar compuestos aumentó exponencialmente pero al mismo tiempo la necesidad de una selección racional de los compuestos se hizo patente. La priorización de los compuestos acorde con la predicción de su probabilidad de mostrar la actividad deseada es por lo tanto una de las primeras aplicaciones del perfilado virtual basado en ligandos usando los descriptores SHED.%&/En realidad, esta metodología se puede extender al punto de vista quimiogenómico del proceso de descubierta de fármacos, usando los descriptores para generar modelos basados en ligandos de todas las proteínas con información de ligandos. Esta aproximación más amplia, el perfilado virtual de proteínas, es un paso más para completar la matriz de actividad entre todos los posibles compuestos químicos i totes las proteínas relevantes. Además, un análisis más profundo de esta matriz generada mediante el perfilado virtual de proteínas puede conducirnos a una perspectiva de farmacología en red del proceso de descubierta de fármacos. Esta dirección puede ser seguida añadiendo a esta información de ligandos y proteínas la información relativa a rutes de reacciones y análisis de sistemas, dando lugar a la llamada biología química de sistemas que puede ayudar a entender los procesos biológicos como un conjunto y a identificar de manera más racional noves i prometedores dianas terapéuticas.