Targeting protein degradation as a novel cancer therapeutic strategysmall-molecule inhibitors of the E3 ubiquitin-ligase Hakai

Resumo

O carcinoma é o tipo máis frecuente de cancro, e xorde da transformación maligna das células epiteliais. Durante as primeiras etapas da progresión tumoral, ocorre un proceso coñecido como transición epitelio-mesénquima (TEM). A TEM caracterízase por unha expresión diminuída da E-cadherina, un supresor tumoral responsable das unións célula-célula no epitelio. A E3 ubiquitina-ligasa Hakai foi o primeiro regulador postraducional descrito da E-cadherina, e a súa importancia durante a progresión tumoral está amplamente descrita. Nos últimos anos, as enzimas E3 ubiquitina-ligasas gañaron importancia como dianas terapéuticas, xa que a súa inhibición específica podería evitar efectos secundarios máis amplos en comparación con outros membros da vía ubiquitina-proteasoma. Ademais, a TEM está asociada con outros aspectos da progresión tumoral, como por exemplo o desenvolvemento de resistencia a fármacos ou a adquisición de propiedades de célula nai tumoral (CSC). Os obxectivos do presente traballo foron a identificación e validación dun inhibidor de pequena molécula da E3 ubiquitina-ligasa Hakai, e o estudo do papel de Hakai na adquisición de características de CSC e outros aspectos da progresión tumoral. Os resultados obtidos amosaron que o inhibidor de Hakai (Hakin-1) non só reduce a ubiquitinización de E-cadherina mediada por Hakai, senón que ademais amosa un importante efecto antitumoral tanto in vitro como in vivo, sendo polo tanto un prometedor axente terapéutico para o tratamento do cancro mediante a inhibición da TEM. Por outra banda, Hakai podería estar implicado no desenvolvemento de CSCs, o que abre unha nova vía de estudo para superar a resistencia a fármacos.