Molecular Mechanisms Involved in Inflammatory Bowel Disease and Colorectal CancerNovel Therapeutic Strategies

Resumo

Capítulo Un A enfermidade inflamatoria intestinal (EII) caracterízase pola inflamación crónica do tracto gastrointestinal e representa un importante factor de risco para o desenvolvemento do cancro colorrectal (CRC). Hakai é unha E3 ubiquitina-ligasa implicada na progresión tumoral e metástase de carcinomas a través da degradación da E-cadherina. A perda de E-cadherina é o selo distintivo de TMS, un proceso clave nas primeiras fases da progresión dos carcinomas. Neste traballo, investígase a expresión de Hakai en todas as diferentes etapas do CRC, así como o seu potencial papel na EII. Os resultados mostran que Hakai é un biomarcador potencial da progresión do CRC cunha expresión aumentada incluso nas fases iniciais da carcinoxénese. A análise do interactoma de Hakai nas células CRC identificou unha nova proteína que interactúa con Hakai, FASN, unha proteína asociada ao desenvolvemento da EII. Neste traballo, descríbese que Hakai aumenta a ubiquitinación e degradación de FASN, provocando a regulación da acumulación de lípidos mediada por FASN. Ademais, móstrase que Hakai está regulado negativamente nos tecidos inflamatorios de diferentes modelos animais de IBD e que o IFN-γ regula negativamente a expresión de Hakai nas células CCR. Os nosos descubrimentos abren un novo campo de investigación para comprender mellor os mecanismos implicados na inflamación intestinal e no cancro. Capítulo dous O CRC é unha das principais causas de mortalidade nos países occidentais e son necesarias novas estratexias para o seu tratamento. Os produtos naturais comprenden unha gran variedade de substancias biolóxicamente activas con alto potencial terapéutico, incluídos compostos moi utilizados na quimioterapia contra o cancro. Extractos ricos en polisacáridos de orixe fúngica, por exemplo, demostraron os seus efectos antitumorais en diferentes estudos anteriores. No presente traballo pretendemos avaliar o posible efecto antitumoral sobre as células CRC dunha serie de extractos de fungos ricos en polisacáridos, obtidos a partir de fungos autóctonos de Galicia. Identificáronse dous extractos de Trametes versicolor (TV) e Grifola frondosa (GF) con capacidade citotóxica e de inhibición da proliferación de células CRC. Ademais, ambos extractos foron capaces de inhibir significativamente o potencial oncoxénico, a migración celular e a invasión das células CRC, así como aumentar os niveis de expresión da E-Cadherina e reducir a actividade das metaloproteinasas. Por último, os nosos resultados tamén mostran que a combinación dos extractos cun dos axentes máis empregados na clínica para o cancro colorrectal, o 5-fluorouracilo, aumenta a citotoxicidade celular, abrindo a porta a novas investigacións sobre o uso de extractos de fungos como tratamento adxuntivo no cancro.